Hjärta - kärl

RAAS-blockad, betablockerare, MRA och SGLT2-hämmare rekommenderas som basbehandling. Behandling med samtliga prioriteras framför hög dos av enskilt preparat.

Pulskontroll, som screening, på patienter > 65 år rekommenderas vid varje vårdkontakt.

Tromboemboliprofylax

För riskalgoritm för värdering av embolirisk (CHA2DS2VASc) och blödningsrisk, se bakgrundsmaterial. Alla patienter med AK-behandling ska registreras i Journalia.

Senast uppdaterad 2023-04-18

Terapigruppsmedlemmar
Maria Främby, överläkare, Thoraxcentrum, BLS
Carl Thorsén, överläkare, Thoraxcentrum BLS
Elzbieta Kaszuba, familjeläkare, Samaritens vårdcentral
Martina Persson, familjeläkare Samaritens vårdcentral
Lena Olsson, apotekare, Region Skåne

Hypertoni

ARB

Diuretika (lågdos)

Kalciumantagonister

Allmänt

Målet för omhändertagandet av en patient med förhöjt blodtryck är att minska risken för kardiovaskulär sjukdom och död, med bibehållen livskvalitet. En samlad bedömning av patientens kardiovaskulära risk måste göras och samtliga riskfaktorer av betydelse ska beaktas vid omhändertagandet. Individualiserad kartläggning och rådgivning om vikten av regelbunden motion, bra kostvanor, viktnedgång vid övervikt, måttlig alkoholkonsumtion och stresshantering är centralt på alla vårdnivåer. Värderingen kan delvis ske med hjälp av den riskvärderingstabell som tagits fram av ESC/ESH, se Läkemedelsboken, kapitel Hypertoni
(www.lakemedelsboken.se Länk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster.).

Hjälpmedel för riskbedömning av kardiovaskulär sjukdom SCORE uppdaterades 2021.
Det uppdaterade SCORE 2 skattar 10-årsrisk för kardiovaskulär död och till skillnad från SCORE även risk för icke-fatal hjärtinfarkt eller stroke [1]. I algoritmen används ålder, kön, rökning, systoliskt blodtryck samt icke-HDL kolesterol (totalkolesterol minus HDLkolesterol) i stället för total kolesterol som tidigare.

SCORE 2 tillämpas för personer mellan 40-69 år utan diabetes och tidigare kardiovaskulär sjukdom. Tillämpning begränsas av andra riskfaktorer som hereditet, fetma eller njursvikt. Den finns även i digitalt format, www.heartscore.org Länk till annan webbplats..

Vikten av att behandla blodtryck bättre och att uppnå målet med behandlingen betonas såväl av tidigare SBU utredningen [2] som internationella guidelines.

Senaste europeiska rekommendationer är följande [3]:

1. Systoliska värden <140mmHg rekommenderas som behandlingsmål inklusive äldre patienter om behandling tolereras. Värden <130 mmHg kan ytterligare minska risk för stroke hos patienter med hög kardiovaskulär risk till exempel vid diabetes eller njursjukdom .
2. Diastoliska värden <80 mmHg ska övervägas som behandlingsmål hos alla patienter med hypertoni.

Enligt europeisk konsensus utförs blodtrycksmätning efter det att patienten vilat i minst 5 minuter i sittande ställning med stöd för båda benen och armarna, med överarmen där blodtrycket mäts placerad i hjärthöjd. Blodtrycket efter 1och 3 minuter i stående bör också mätas för att se om ortostatism förekommer [3].

OBS! pumpa alltid upp till >180 för att inte vilseledas av silent gap. Det diastoliska trycket är då ljuden försvinner helt.

Diagnosen ställs på basen av upprepade blodtrycksmätningar. Om blodtrycket kontrolleras på mottagningen är kriteriet 140/90 mm Hg. Detta motsvarar medelvärdet 130/80 mmHg på 24 blodtrycksmätning
(24-h ABPM) eller 135/85 mmHg vid hemblodtryckmätning. 24- h ABPM är det bästa sättet att mäta blodtryck eftersom det korrelerar bäst till allvarliga risker med högt blodtryck, som stroke, hjärtinfarkt, död, njursvikt, synnedsättning med mera. Hemblodtrycksmätning med överarmsmätare är också betydligt bättre än mottagningsblodtryck ur den aspekten och är mycket enklare och billigare, både för att avgöra behandling och för att följa behandling samt att få patienten motiverad till livsstilsändringar (motion, rökstopp, viktnedgång, stresshantering).

De grupper av blodtryckssänkande läkemedel som vanligen används i Sverige ger en likartad sänkning av blodtrycket (cirka 10/5 mm Hg) när läkemedlen används separat.

Läkemedelsgrupper

Tiazider (bendroflumetiazid, hydroklortiazid)
Tiazider tillhör de mest kostnadseffektiva och väldokumenterade medlen vid hypertonibehandling. Gynnsamma effekter har visats beträffande total dödlighet, dödlig och icke dödlig hjärtinfarkt och stroke samt utveckling av hjärtsvikt vid lågdosbehandling [4]. Effekten ses även hos typ-2 diabetiker. Det bör dock noteras att den diuretiska effekten avtar redan vid måttlig njurfunktionsförsämring.

På grund av eventuell risk för icke-melanom cancer rekommenderar Läkemedelsverket och EMA att patienter som använder hydroklortiazid begränsar exponeringen för solljus, använder solskydd och kontrollerar huden regelbundet med avseende på eventuella hudförändringar och kontaktar läkare vid misstänkt hudförändring. I de flesta fall kan behandling med hydroklortiazid fortsätta. I Blekinge rekommenderas i första hand bendroflumetiazid vid val av tiazid. [5]

RAAS-blockad (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-blockad)
ACE (Angiotensin Converting Enzyme)-hämmare
Den blodtryckssänkande effekt är likvärdig med andra preparat. Hosta är vanligt som biverkan och en ledande orsak till behandlingsavbrott. Av enskilda ACE-hämmare har endast en visat en skyddande effekt mot hjärtinfarkt och stroke (perindopril; tillhandahålls inte i Sverige) i en enstaka studie.

En viktig del av evidensen för användning av ACE-hämmare utgörs av resultaten från HOPE- studien (ramipril), där dock inte alla patienter var hypertoniker men väl hade kardiovaskulära riskfaktorer [6].

Både ramipril och enalapril bromsar försämringen av funktionen hos diabetiska njurar. Vid behandling med ACE-hämmare, liksom med angiotensinreceptorblockerare (ARB) ska kalium och kreatinin följas. Kreatinin stiger ofta något av ACE-hämmare. Först om stegringen överstiger 30 % av ursprungsvärdet är det motiverat att byta behandling.

ARB (Angiotensin Receptor – antagonister)
ARB har samma blodtryckssänkande effekt som övriga blodtrycksmedel. ARB är väl tolererbart jämfört med ACE-hämmare och även jämfört övriga blodtryckssänkande farmaka. Samma problem som ACE-hämmare orsakar – hypotoni och negativ inverkan på njurfunktion och kalium - ses även av ARB.

I Europiska kardiologföreningens guidlines för hypertonibehandling jämställes ACE-hämmare och ARB avseende blodtryckssänkande effekt, minskad förekomst av albuminuri och njurprotektiv effekt. Även skydd mot större kardiovskulära händelser och mortalitet anses likvärdig.

Direkt jämförande studier mellan ARB och ACE-hämmare avseende mortalitet saknas dock.

Övriga medel

Kalciumantagonister
Kalciumantagonister är också väldokumenterade som blodtryckssänkare. Medlen har använts som tilläggsmedel (till betablockerare och ACE-hämmare). Mot placebo har bara ett enskilt preparat (nitrendipin; tillhandahålls inte i Sverige) visat en primärpreventiv effekt mot stroke (ej hjärtinfarkt eller total dödlighet).

Den mest dokumenterade substansen är amlodipin, som t.ex. i ALLHAT-studien inte visade någon skillnad (koronar död eller icke-fatal hjärtinfarkt som primärt effektmått) mot klortalidon eller lisinopril (hjärtsvikt var dock lägre hos dem som fått diuretika) [7].

Loopdiuretika
Loopdiuretika skall ges i stället för tiazider vid nedsatt njurfunktion. Vid svårbehandlad (resistent) hypertoni har furosemid en plats, liksom vid samtidig hjärtsvikt. Effekten är ofta god och snabbt insättande. Metabola effekter av loopdiuretika är av samma slag som av tiazider, medan S-kalcium sänks.

Spironolakton
Spironolakton saknar morbiditets- och mortalitetsminskande dokumentation vid hypertoni. Effekter och bieffekter är välkända. Det finns erfarenhetsmässigt viss plats för spironolakton vid svårbehandlad (resistent) hypertoni. Vid gynekomasti kan spironolakton bytas till eplerenon.

Betablockerare
Betablockerare är väldokumenterade som blodtryckssänkare. Däremot är den morbiditets- och mortalitetsminskande effekten gentemot placebo otillräckligt dokumenterad vid okomplicerad hypertoni. Betablockerare kan dock ges i kombinationsbehandling till exempel vid hjärtsvikt, äldre hjärtinfarkt, angina pectoris och hjärtarytmi.

Kombinationsbehandling
Kombinationsbehandling behövs ofta för att uppnå målen.

Att avgöra vilka kombinationsbehandlingar som ger tillräckligt skydd för kardiovaskulära händelser kan vara en svår fråga. En rationell kombination som terapigruppen rekommenderar är ACE-hämmare/ARB (enalapril, ramipril/kandesartan,losartan) tillsammans med tiazid (hydroklortiazid), vilka med fördel kan ges som en kombinationstablett (ACE-hämmare/ARB och diuretika).

Goda hälsoevidens finns för kombination av ACE- hämmare och kalciumantagonist.
Se bild för behandlingsstrategi Powerpoint, 251 kB, öppnas i nytt fönster.

Hjärtsvikt med nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion (HFrEF)

RAAS-blockad, betablockerare, MRA och SGLT2-hämmare rekommenderas samtliga som basbehandling. Att få med alla prioriteras framför hög dos av enskilt preparat.

Kronisk hjärtsvikt

Hjärtsvikt betyder att hjärtat inte pumpar så mycket blod som kroppen behöver. Hjärtsvikt kan yttra sig som för låga blodflöden ut från hjärtat, eller som blodstockning bakåt från en eller båda hjärthalvorna. Ofta ses en kombination av dessa båda problem. Hjärtsvikt är behandlingsbart, och prognosen har förbättrats avsevärt under de senaste 30–40 åren, men underbehandling är fortfarande vanligt. Misstanke om hjärtsvikt uppstår oftast vid en kombination av symtom (andfåddhet, trötthet och bensvullnad) tillsammans med ett patologiskt EKG. Välgrundad misstanke om hjärtsvikt föreligger om då också NT-proBNP är förhöjt. Diagnosen bekräftas med en ultraljudsundersökning av hjärtat (ett ekokardiogram).

En vanlig indelning av hjärtsvikt är i tre grupper baserade på ultraljudsundersökningen av hjärtat där man mäter den andel av blodet i den fulla vänsterkammaren som kammaren tömmer med ett slag. Den andelen utgör normalt mellan hälften och två tredjedelar av kammarens volym, och kallas vänster kammares ejektionsfraktion (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF).

Två av de tre grupperna utgörs av dem med en nedsatt pumpförmåga av vänster kammare, det man också kallar systolisk hjärtsvikt. HFrEF (Heart Failure with reduced Ejection Fraction) har LVEF ≤ 40 % HFmrEF (Heart Failure with mildly reduced Ejection Fraction) har LVEF 41–49 % HFpEF (Heart Failure with preserved Ejection Fraction) med LVEF ≥ 50 % , dvs med bevarad EF, har främst problem med en försvårad fyllnad av vänsterkammaren på grund av tex stelhet i väggen.
Detta har också kallats diastolisk hjärtsvikt.

Hjärtsvikt graderas också utifrån patientens fysiska funktionsnivå enligt NYHA (New York Heart Association) i en skala från I–IV, vilken också har betydelse för prognos och behandling. Evidensen för behandling är generellt svagare för asymtomatiska patienter (NYHA I), men den är inte obefintlig och det är också här man har flest innehållsrika levnadsår att rädda. Vid HFrEF finns flera vetenskapligt väldokumenterade läkemedel som används i kombination och som minskar både sjuklighet och dödlighet. Vid HFmrEF är det troligt att samma läkemedel som vid HRrEF också gör nytta. Vid HFpEF finns nu vetenskapligt stöd för läkemedelsbehandling med SGLT-2 hämmare. Symtomatisk behandling med diuretika som vid behovsmedicinering används fortfarande, då det är vanligt med vätskeretention. Det är också av värde att kontrollera och behandla samsjuklighet som t.ex. förmaksflimmer, hypertoni, diabetes och sömnapnésyndrom.

Parallellt med behandlingen enligt nedan är det viktigt att utreda och behandla samsjuklighet och/eller bakomliggande orsaker som ischemisk hjärtsjukdom, hypertoni, diabetes, snabbt förmaksflimmer och KOL. Ge stöd för livsstilsförändringar.

Samtliga patienter ska erbjudas kontakt med fysioterapeut inom hjärtrehabilitering.

Behandling vid hjärtsvikt

Basbehandling

• ACE-hämmare (ACEIs; Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors), ARB (Angiotensin-receptor-blockers) eller ARNI (angiotensin-receptor-neprilysin-inhibitor).
• Betablockerare (BBs)
• Mineralkortikoidreceptorantagonister (MRAs)
• SGLT2-hämmare (sodium-glucose transport protein 2 inhibitor)

Dessa fyra grupper av läkemedel reducerar dödligheten. De har additiva effekter och de flesta patienter kan dra nytta av samtidig behandling med alla fyra. Nyttan är generellt störst hos dem med lägst LVEF. Turordningen när läkemedlen sätts in är inte på förhand given eller rekommenderad, utan kan behöva anpassas efter samsjukligheter.

Låg dos av alla läkemedelsgrupperna i basbehandlingen är viktigare än hög dos av några få. Upptitrering via hjärtsviktsmottagning bör ske inom 2-4 veckor. Läkemedlen titreras upp till måldos eller individuellt optimal dos.

Eftersom dödligheten är högst i början är det viktigt att inte dra ut på insättningsperioden, men anpassat efter patientens förutsättningar. Oavsett om uppstart sker polikliniskt eller under sjukhusvård rekommenderas ett tidigt återbesök inom 1-2 veckor.

ACE-hämmare, ARB eller ARNI

ACE-hämmare som ramipril (startdos (1,25) 2,5 mg x 2, måldos 5 mg x 2) eller enalapril (startdos (5) 10 mg x 2, måldos 10 – 20 mg x 2) utgör sedan länge en av hörnstenarna i behandlingen. Det är ofta klokt att börja med en låg dos som systematiskt upptitreras till måldos eller högsta tolerabla dos.

ARB som kandesartan (startdos 4 mg x 1, måldos 32 mg x 1) och valsartan (startdos 40 mg x2, måldos 160 mg x 2) är båda väldokumenterade vid hjärtsvikt. ARB utgör även ett alternativ vid rethosta som biverkan av ACE-hämmare.

Vid kvarstående symtom när basbehandling i övrigt enligt nedan är insatt, så är skifte till ARNI (Entresto®) nästa steg. ARNI har dock inte visats vara bättre än ACEI för de sjukaste patienterna (NYHA IIIb-IV). Aktuella patienter är således de som kvarstår i NYHA II-IIIa och har blodtryck tillräckligt för att tåla viss ytterligare kärlvidgning som ARNI ger.

Studier där man inleder behandlingen med ARNI ”ARNI first” (före ACE-hämmare) pågår. De senaste Europeiska Guidelines for Heart Failure 2021 håller sig till att rekommendera ARNI som en ersättning för ACEI för dem med kvarstående symtom trots ACEI, BB och MRA (och rimligtvis också SGLT2-hämmare), men öppnar för att ”ARNI first” kan övervägas. Vilket bör kunna ske i takt med att säkerhetsprofilen ytterligare klarnar.

ARNI ges aldrig samtidigt med ACEI på grund av risken för angioneurotiskt ödem. Det skall ha gått minst 36 timmar mellan sista dosen ACEI och första dosen ARNI. Stabila patienter med ARNI kan liksom övriga följas i primärvården, men bör fortfarande initieras i samråd med kardiolog eller internmediciner på Hjärtsviktsmottagning.

Betablockerare (BBs)

Metoprolol depot (startdos (12,5) 25 mg x 1, måldos 200 mg x 1), bisoprolol (startdos 1,25 mg x 1, måldos 10 mg x 1) och karvedilol (startdos (3,125) 6,25 mg x 2, måldos 25 mg x 2) är alla väldokumenterade vid kronisk hjärtsvikt. Behandlingen kan normalt påbörjas samtidigt med ACEI eller ARB, men det är viktigt att hålla sig till låga startdoser utan att för den skull missa upptitreringen till måldos eller högsta tolerabla dos. Vid akut svikt med övervätskning bör man vara försiktig vid uppstart.

Mineralkortikoidreceptorantagonister (MRAs)

Spironolakton (startdos 25 mg x 1, måldos 50 mg x 1) eller eplerenon (startdos 25 mg x 1, måldos 50 mg x 1). I första hand följes kalium men även njurfunktion kontrolleras. Eplerenon saknar spironolaktons könshormonella biverkningar. De kan sättas in från början, men pausas vid hyperkalemi. Ofta går det att återinsätta dem senare.

SGLT2-hämmare (natrium-glukossamtransportör 2-hämmare)

Dapagliflozin 10 mg x 1 eller empagliflozin 10 mg x 1 är den senaste hörnstenen vid behandling av systolisk svikt. Preparaten kräver ingen upptitrering och kan normalt sättas in från början. Sviktindikationen gäller oavsett förekomst av typ 2-diabetes eller ej. Dock är SGLT2-hämmare kontraindicerat till patienter med typ 1-­diabetes där det finns en signifikant risk för normoglykemisk ketoacidos. Alla patienter bör instrueras om att göra uppehåll med behandlingen vid risk för dehydrering. Den avsiktliga glukosuri som behandlingen ger kan någon gång orsaka urogenitala svampinfektioner. Preparaten är milt vätskedrivande och kan ge några kilos viktnedgång.

Empagliflozin har också fått indikation för hjärtsvikt med bevarad EF (HFpEF) med samma dosering och avväganden som ovan.

Tilläggsbehandling med diuretika

Loopdiuretika som furosemid 20–40 mg p o eller i v behövs ofta för att komma ur den inledande övervätskningen. Målet är att åstadkomma och sedan upprätthålla euvolemi, det vill säga en normal blodvolym. I hur hög grad perifera ödem går tillbaka beror på mycket annat som venös insufficiens med mera. Diuretika skall bara ges i den omfattning de behövs. Slentriandosering skall undvikas. Patienter bör uppmuntras och tränas till att själva justera sin diuretikados utifrån symtom och tecken på övervätskning, och vid behov daglig vikt. I undantagsfall vid svårbehandlad övervätskning kan kraftig diuretisk effekt fås av en halv tablett metolazon 5 mg, 1–3 gånger i veckan.

All diuretikabehandling kräver observation av elektrolyter och njurfunktion. Observera att basbehandling med SGLT2-hämmare, MRAs och ARNI har diuretiska effekter i sig.

ICD och/eller biventrikulär pacemaker

En inopererad defibrillator (ICD) och/eller en biventrikulär pacemaker (CRT; cardiac resynchronization therapy) utgör viktiga komplement till läkemedlen.

En ICD skyddar enbart mot plötslig död och lindrar inga symtom. Risken för plötslig död är högre om hjärtsvikten beror på kranskärlssjukdom än om den har andra orsaker. En ICD har ingenting att tillföra vid svår hjärtsvikt (NYHA IV) eller vid andra svåra sjukdomar.

En CRT-D (defibrillator) är en kombinerad biventrikulär pacemaker och ICD, medan en CRT-P (pace) enbart är en biventrikulär pacemaker. CRT används vid HFrEF och ett vänstersidigt skänkelblock (LBBB) med en QRS-tid på 130 millisekunder eller mer. Ett sådant skänkelblock fördröjer impulsledningen och leder till en intraventrikulär asynkroni som ger en improduktiv kontraktion, ett så kallat ”skvalphjärta”.

En annan anledning till intraventrikulär asynkroni är om en patient ständigt går med kammarpacad rytm med enbart en högerkammarelektrod. Det kan handla om en pacemaker som patienten fick för länge sedan för ett då mera låggradigt AV-block, men om han/hon sedan dess utvecklat ett totalt block blir det ogynnsamma kontraktionsmönstret påtagligt och kan både skapa och förvärra en HFrEF. Uppgradering till ett CRT-system är vägen ur dilemmat. Detta gäller för patienter med symtomgivande men inte terminal svikt.

Annan och främst symtomlindrande behandling

Digoxin är främst av värde för att bromsa kammarfrekvensen vid förmaksflimmer. Digoxin kombineras då oftast med betablockad.

Sinusknutehämmare som ivabradin kan användas för att sänka sinusfrekvensen om betablockerare är kontraindicerade eller otillräckliga och kan övervägas efter specialistkonsultation. Ivabradin har visat effekt på dödlighet och sjukhusinläggningar. Ivabradin har ingen effekt vid förmaksflimmer.

Järnbrist är vanligt vid hjärtsvikt och hjärtsviktspatienter bör screenas i samband med rutinkontrollerna. Enbart Hb återspeglar järnstatus dåligt. Vid ett S-ferritin < 100 ng/mL eller 100-299 ng/mL med en transferrinmättnad < 20% rekommenderas intravenöst järn som järnkarboxymaltos (Ferinject®) eller järnderisomaltos (Monofer®). Detta gäller även vid normalt Hb.

Den vanligaste dosen är 1 gram intravenöst under 30 minuter. Peroralt järn resorberas dåligt och är inget alternativ. Patienter med konstaterad järnbrist bör screenas för potentiellt allvarliga men botbara orsaker, främst gastrointestinala blödningskällor.

Texten ovan är baserad på, och i stort samstämmig med, dokumentet "Läkemedelsbehandling vid kronisk hjärtsvikt" framtaget genom nätverket för Sveriges Läkemedelskommittéer (LOK) Läkemedelsbehandling vid kronisk hjärtsvikt - Janusinfo.se Länk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster.

Kronisk kranskärlssjukdom

Nitrater - Långverkande

Nitrater – snabbverkande

Betablockare

Kalciumantagonister

Lipidsänkare - Se hyperkolesterolemi.

Trombocythämmare

Vid intolerans mot acetylsalicylsyra

Risk- och skyddsfaktorer

Följande risk- och skyddsfaktorer har ett vetenskapligt underlag och är påverkbara. De står för ca 90 % av risken att insjukna i en första hjärtinfarkt. Patientens levnadsvanor skall kartläggas och dokumenteras. Råd om förbättrade levnadsvanor skall ges.

Riskfaktorer

• Rökning
• Hypertoni
• Diabetes
• Bukfetma
• Psykosocial belastning
• Höga blodfetter

Skyddsfaktorer

• Hög grad av fysisk aktivitet
• Högt intag av frukt och grönt
• Måttlighet avseende alkohol

Om farmakologisk behandling och livsstilsförändringar genomförts och patienten har oacceptabla symptom föreligger indikation för invasiv intervention. Om patienten har samtidig hjärtsvikt och/ eller diabetes kan indikation för invasiv behandling föreligga även vid lindriga symptom. Gravt patologiskt myocardscintigrafi som indikerar utbredd ischemi (> 10 %) bör utredas vidare invasivt. Val av metod är en kardiologisk angelägenhet.

Farmakologisk behandling

Nitrater, betablockerare och kalciumantagonister minskar symptom men har ingen eller liten effekt på morbiditet eller mortalitet. Avgörande skillnader mellan preparat inom samma läkemedelsgrupp saknas. Kortverkande nitrater skall ges till alla som behandling av anginösa besvär eller som situationsprofylax. Betablockad tillhör basbehandlingen, de ger minskat energibehov i myokardiet. Vid kombinationsbehandling är långverkande nitrater ofta att föredra till patienter med samtidig hjärtsvikt, betablockerare till patienter med genomgången hjärtinfarkt i anamnesen hjärtsvikt eller strikt ansträngningsutlöst angina, medan kalciumantagonister kan rekommenderas till patienter med kontraindikation mot betablockerare eller inslag av spasmangina. Vid det senare finns det gynnsam klinisk erfarenhet av diltiazem och nifedipin i retardberedningar. Kombination av två preparat från var sin huvudgrupp kan ibland öka den antianginösa effekten. Behov av tillägg finns ofta, betablockerare och kalciumantagonister anses tämligen likvärda, men betablockerare föredras. Betablockerare och kalciumantagonister kan liberalt kombineras med långtidsverkande nitrater. Vid kombination skall man undvika att kombinera betablockerare och kalciumantagonisterna diltiazem eller verapamil på grund av effekterna på retledningssystemet. Kom ihåg att kombinationsbehandling med betablockad och kalciumflödeshämmare kan leda till paradoxalt ökad angina pectoris på grund av sänkt perfusionstryck.

I de fall där två läkemedel inte ger tillräcklig effekt bör möjligheten av ett revaskulariserande ingrepp beaktas och patienten hänvisas till hjärtspecialist för bedömning. Trombocythämmande behandling är en mycket viktig basbehandling vid ischemisk hjärtsjukdom. Lågdos acetylsalicylsyra/ASA (75 mg) skall därför ges till alla. Vid dokumenterad intolerans mot ASA skall klopidogrel ges. Patient som tidigare haft gastrointestinala blödningsbesvär av lågdos ASA kan ges omeprazol som skydd.

Behandling efter PCI (Percutaneous coronary intervention) hos patient med stabil angina pectoris

Efter PCI behandling med läkemedelsavgivande stent rekommenderas vanligen 6 månaders behandling med klopidogrel och ASA.

Dubbel trombocythämmning (DAPT) ordineras av kardiolog och behandlingstid skall anges i slutanteckning, vanligen 6(-12) månader.

Akuta koronara syndrom

Prasugrel eller ticagrelor ges som tidsbegränsad kombinationsbehandling med ASA efter akut koronart syndrom.

Trombocythämmare

Akuta koronara syndrom - omfattar sjukdomstillstånden ST-höjningsinfarkt, icke-ST- höjningsinfarkt samt instabil angina pectoris.

ST-höjningsinfarkt

Den viktigaste behandlingsinsatsen vid akut hjärtinfarkt är att så snabbt som möjligt åter öppna ett tilltäppt kranskärl genom primär PCI (Percutaneous coronary intervention, ballongvidgning) eller blodproppsupplösande behandling. Nästa steg i behandlingen inriktar sig på att förhindra att kärlet täpps igen på nytt och på att hjärtskadan begränsas. Det gör man genom att behandla med blodproppshämmande och kärlpåverkande läkemedel.

Tidig antitrombotisk behandling
Laddningsdos acetylsalicylsyra (Trombyl) 300 mg (4 st. á 75 mg). Ges snarast.

Heparin 5000 E intravenöst kan ges prehospitalt.

Patient med pågående warfarinbehandling ges inte lågmolekylärt heparin under angiografi/PCI om INR >2.5

Patient med pågående NOAK-behandling ges lågdos lågmolekylärt heparin 60 IE/kg i samband med angiografi/PCI oavsett tidpunkt för senaste NOAK-dos.

Laddningsdos Prasugrel 60 mg per os ges, följt av 10 mg dagligen, efter koronarangiografi när anatomin är känd och PCI planeras. Dosreduktion 5 mg dagligen till patienter >75 år och/eller kroppsvikt <60 kg. Ges inte till patient med tidigare stroke i anamnesen, då kan ticagrelor utgöra ett alternativ.

Även Clopidogrel förekommer som akut behandlingsalternativ.

Kombination av trombocythämmande behandling kan behöva justeras i varje enskilt fall.

Atorvastatin 40–80 mg bör ges på röntgenlaboratoriet.

Sekundärprofylaktisk behandling
Sekundärprofylaktisk långtidsbehandling med betablockerare minskar förekomsten av död och reinfarkt, medan endast korttidsbehandling inte ger någon mortalitetsvinst. Risken för kardiogen chock hos hemodynamiskt instabila patienter ökar om betablockad sätts in tidigt istället för efter att patienterna stabiliserats först [1-4].

Korttidsbehandling med ACE-hämmare efter hjärtinfarkt ger en signifikant men begränsad minskning av mortalitet och insjuknande i hjärtsvikt. Hos patienter med hjärtsvikt eller nedsatt vänsterkammarfunktion efter hjärtinfarkt ger långtidsbehandling med ACE-hämmare en betydande minskning av både morbiditet och mortalitet [5-8].
För övrig behandling var god se ”Sekundärprevention efter hjärtinfarkt” och ”Hyperkolesterolemi”.

Medicinskt behandlad patient
Ticagrelor ges som tillägg till ASA vid ST-höjningsinfarkt och minskar risken för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stoke. HR: 0.85 (95% CI = 0.74–0.97) p=0.02.(NNT 59)[9-10].

Icke ST-höjningsinfarkt

PCI-behandlad patient
Antitrombotisk behandling ska ges till patient med NSTEMI-AKS. Val av behandling styrs av den fortsatta handläggningen och av patientfaktorer. Behandlingen ska avspegla både patientens ischemi- och blödningsrisk. Acetylsalicylsyra (Trombyl) startdos 300–500 mg. Ges när diagnos är sannolik.

Ingen förbehandling (laddningsdos) med P2Y12-hämmare (prasugrel, ticagrelor) till patient som är aktuell för koronarangiografi inom 24 timmar. Ticagrelor (Brilique) startdos 180 mg följt av 90 mg x 2 när diagnosen anses säkerställd och patienten inte planeras för snar koronarangiografi <24 timmar alternativt handläggs medicinskt.
Fondaparinux (Arixtra) påbörjas vid diagnos. Normal dos 2,5 mg (0,5 ml) subkutant x 1 oavsett kroppsvikt. Vid nedsatt njurfunktion (GFR 20–30 ml/min), reducerad dos 1,5 mg (0,3 ml) subkutant x 1. Kontraindicerat vid GFR <20 ml/minut eller till patient med OAK. Ges ej om koronarangiografi planeras inom <12 tim.
OAK utsätts inte i samband med inläggning och inte inför koronarangiografi. Prasugrel alternativt Ticagrelor som tillägg till ASA upp till tolv månader minskar risken för stenttrombos, hjärtinfarkt och död efter PCI behandlad icke ST-höjningsinfarkt.

Medicinskt behandlad patient
Ticagrelor som tillägg till ASA under tre till tolv månader vid instabil kranskärlssjukdom minskar risken för ischemiska händelser, men ökar risken något för blödningar. (12.0 % (n=295) v 14.3% (346); hazard ratio 0.85, 95 % konfidens intervall 0.73 till 1.00; P=0.04).

Sekundärprevention efter hjärtinfarkt

Betablockare

ACE-hämmare

Trombocythämmare

Vid intolerans mot acetylsalicylsyra

Lipidsänkare - Se hyperkolesterolemi.

Behandling

Initialt ges ASA i kombination med ticagrelor eller prasugrel.
Rutinmässig behandling med ACE-hämmare efter hjärtinfarkt rekommenderas.

Hos patienter med hjärtsvikt eller nedsatt vänsterkammarfunktion efter hjärtinfarkt ger långtidsbehandling med ACE-hämmare en betydande minskning av både morbiditet och mortalitet. Vid ACE-hämmarintolerans ges en angiotensinreceptorblockare (ARB).

Långtidsbehandling med betablockare minskar förekomsten av död och reinfarkt, medan endast korttidsbehandling inte ger någon mortalitetsvinst. Depotberedning av metoprolol rekommenderas.

Lipidsänkande behandling skall ges, se ”Hyperkolesterolemi”.

Behandlingsmål enligt ESC Guidelines kardiovaskulär sekundärprevention från 2021.

SGLT-2 hämmare ingår numer i behandlingsarsenalen av hjärt-kärlsjuka patienter. I EMPA-REG studien behandlades patienter med typ 2-diabetes som tidigare haft någon forma av hjärt-kärlsjukdom med empagliflozin (Jardiance). Resultatet visade på minskad kardiovaskulär död.

Svensk Kardiologförening och Svensk förening för Diabetologi har utarbetat ett konsensusdokument där man förordar att patienter med typ 2 diabetes och samtidig etablerad kardiovaskulär sjukdom behandlas med SGLT-2 hämmare oavsett HbA1c-nivå.

Se även kapitel Endokrinologi.

Långtidsbehandling med ticagrelor kan vara aktuellt till patienter med hög ischemisk risk. I PEGASUS studien [11] sänkte behandlingen med ticagrelor (90 eller 60 mg två gånger dagligen) antalet primära endpoints jämfört med placebo med 15 % (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke) men till ett pris av ca 2.5 gånger ökad risk för allvarlig blödning (TIMI major) absolut riskreduktion 1.27 % (60 mg dos) och en absolut ökning av allvarlig blödning med 1.24 %. Hos patienter med hög ischemisk risk (diabetes, njurinsufficiens, recidiverande hjärtinfarkt). Behandlingen sänkte inte total mortaliteten. Övervägs endast i undantagsfall till högriskpatient efter en coronarintervention.

se bild >>>  Pdf, 58.7 kB, öppnas i nytt fönster.
hämtad från ESC Guidelines kardiovaskulär sekundärprevention 2021.

Sekundära preventiva behandlingsmål

Mål för sekundärprevention

• Blodtryck lägre eller lika med 130/80
• Bukomfång <80 cm för kvinnor och <94 cm för män
• Blodfett: LDL <1,4 mmol/L
• HbA1c <64 mmol/mol på typ 2 diabetiker (8,0 %)
• I arbete eller aktivitet
• Orosfri i förhållande till hjärtsjukdom
• Hanterbar stressnivå
• Rökstopp och tobaksavvänjning
• Smärtfri i förhållande till hjärtsjukdom.

Träning och fysisk aktivitet
Hjärtpatienter bör ordineras konditionsträning intervall eller distansträning, 20–60 minuter
3–5 gånger/vecka på en nivå av (40) 60–80 % av VO2 max (Borg 13–15).
Muskulär motståndsträning 2 ggr/vecka med minst ett set av 10 - 15 RM i 8–10 muskelgrupper. Fysisk aktivitet övriga dagar sammanlagt 30 minuter/dag [12, 13]

Förväntade effekter av fysisk träning efter hjärtinfarkt

• Mortlitetssänkning 26 %
• VO2max höjning 22 %.
• Total kolesterol (viktad medelskillnad -0.37mmol/L).
• Triglycerid nivå (viktad medelskillnad -0.23mmol/L).
• Systoliskt blodtryck (viktad medelskillnad -3.2mm Hg).
• Lägre nivåer av självrapporterad rökning
  
  

Hyperkolesterolemi

Allmänt

Risken för hjärt­kärlsjukdom, i synnerhet vid tidigare hjärt­kärlhändelser, ökar med stigande värden av totalkolesterol och LDL­kolesterol.

Kontrollera blodfetterna (kolesterol, LDL, HDL och helst triglycerider):

• vid diagnosticerad aterosklerossjukdom i hjärta, hjärna, ben eller njurar
• vid ökad risk för hjärtkärlsjukdom: bukfetma, diabetes (alla typer), hypertoni, kronisk njursjukdom (GFR < 60 mL/min/1,73 m2), hereditet (hjärt­kärlsjukdom hos 1:a gradssläkting: man före 55 år, kvinna före 65 år), rökning, kronisk autoimmun sjukdom (RA, SLE, psoriasis)

Den samlade risken är viktigare än absoluta blodfettnivåer. Livsstilsråd är alltid motiverade vid lipidrubbning, oavsett om läkemedel sätts in eller inte. Ett hälsosamt kostmönster karakteriserades bland annat av högt intag av frukt, grönsaker, baljväxter och fullkorn, en gynnsam fettbalans (mycket omättade och lite mättade fetter), ett lågt intag av socker, salt och mättat fett. Rökstopp och ökad fysisk aktivitet ska alltid rekommenderas. För personer utan känd hjärt­kärlsjukdom eller diabetes kan en multifaktoriell riskvärdering göras, gärna med hjälp av SCORE nomogram (www.heartscore.org Länk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster.).

Läkemedelsbehandling

Det vetenskapliga stödet är fortsatt mycket starkt för statiner sekundärpreventivt efter ischemisk hjärtsjukdom och även efter stroke/TIA. Vid initiering av behandling hos äldre bör dock indikationen bedömmas individuellt, utifrån patientens biologiska ålder och vilka interventioner som för övrigt planeras som till exempel koronar bypass operation.

Vi har tidigare varit mycket restriktiva med att rekommendera lipidsänkande läkemedel i primärpreventivt syfte, men enligt de senaste rekommendationerna från Läkemedelsverket (Behandlingsrekommendation Aterosklerotisk hjärt­kärlsjukdom, 2014) bör patientens samlade risk att drabbas av hjärt­kärlsjukdom snarare än frånvaron av diagnostiserad sådan ligga till grund för insättande av lipidsänkande farmaka.

Riskstratifiering

Följande riskstratifiering rekommenderas:

Mycket hög risk

• Dokumenterad tidigare kardiovaskulär sjukdom
• Beräknad 10­årsrisk för kardiovaskulär död enligt SCORE ≥ 10 %
• Kronisk njursjukdom med GFR <30 mL/min/1,73 m2 kroppsyta

Hög risk

• Markant förhöjning av enskilda riskfaktorer, till exempel totalkolesterol > 8 mmol/L, systoliskt blodtryck ≥ 180 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 110 mm Hg, eller rökare med > 20 paketår (antal paket à 20 cigaretter per dag x antal år) före eller under behandling

• Beräknad 10­årsrisk för kardiovaskulär död enligt
  SCORE 5 % – <10 %
• Kronisk njursjukdom med GFR 30–59 mL/min/1,73 m2 kroppsyta

Måttlig risk

• Beräknad 10­årsrisk för kardiovaskulär död enligt
  SCORE 1 % – <5 %

Låg risk

• Beräknad 10­årsrisk för kardiovaskulär död enligt SCORE <1 % Diabetes är förenat med en klart ökad risk att insjukna i hjärtinfarkt eller stroke och att avlida i en hjärt­kärlsjukdom. Det svenska Nationella Diabetesregistret (NDR) har publicerat egna modeller för riskstratifiering vid såväl typ 1­ som typ 2­diabetes. Finns tillgängliga på www.ndr.nu/risk. För övrigt hänvisas till kapitel Endokrinologi.
  
  Insättande av lipidsänkande farmaka ska alltid övervägas vid
  ”Mycket hög risk” och ”Hög risk”.

Statiner

Det finns mycket gott vetenskapligt underlag för statinbehandling av alla patienter med kranskärlssjukdom, stroke/TIA, perifer artärsjukdom (inklusive karotisskleros) och som inte har kontraindikationer för behandlingen.

Vid akuta koronara syndrom är atorvastatin 80 mg x 1 rekommenderat, insatt vid insjuknandet. I en studie (PROVE­IT) gav 80 mg atorvastatin jämfört med 40 mg pravastatin, i båda fallen insatt inom 10 dagar, minskad 2­års risk för återinsjuknande eller död (relativ risk 0,72, 95 % CI 0,52–0,99, p=0,046). Förbehandling med hög dos atorvastatin före akut PCI, och även elektiv PCI, minskar risken för procedurrelaterad infarkt.

Vid nyinsättning av statin i sekundärpreventivt syfte rekommenderas atorvastatin i dosen 40–80 mg.

Rosuvastatin 20 eller 40 mg ger kraftfull LDL­sänkning. Rosuvastatin i styrkan 10 mg behövs endast i undantagsfall, t ex enstaka patienter med svårigheter att tolerera atorvastatin i vanlig dosering. Preparatet har (i doseringen 20 mg) i en primärpreventiv studie (JUPITER) visats reducera hjärt­kärl insjuknande under två års medianuppföljning. Säkerheten vid långtidsbehandling är dock inte lika väldokumenterad som för simvastatin och atorvastatin. Rosuvastatin saknar dokumentation i sekundärpreventiva studier.

Statiner kan orsaka dosberoende lätt till måttlig stegring av leverenzymerna vilket dock sällan föranleder byte eller utsättande av medicinen. Risken för leversvikt är extremt liten men vid kraftig successiv enzymstegring bör dosreduktion övervägas. I en metaanalys av 49 studier med 80 mg atorvastatin sågs persisterande 3­faldig ALAT­stegring över övre gränsvärdet hos 0,6 % (26/4798 personer). Fettlever som del i metabola syndromet (non­alcoholic fatty liver disease, NAFLD) utgör ingen kontraindikation mot statinbehandling och hittillsvarande studier talar i stället för en gynnsam effekt. Se http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24374462. Länk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster.

Lättare muskelvärk är en inte helt ovanlig biverkan, framför allt hos fysiskt aktiva. Myosit och rhabdomyolys kan förekomma vid statinbehandling men är mycket sällsynt vid monoterapi med normala doser. Rhabdomyolys var inte vanligare efter 80 mg atorvastatin (4 fall av rhabdomyolys) än efter lägre statindos (6 fall) i 3 studier (TNT, IDEAL och PROVE­IT, N=23 501), inte heller efter 80 mg atorvastatin (2 fall) jämfört med placebo (3 fall) i SPARCL­studien (N=4 731, dubbelblind). Däremot ledde simvastatin i dosen 80 mg till 10 fall av rhabdomyolys jämfört med inget fall efter 20 mg simvastatin i två studier (SEARCH och A to Z). Även myopati, d v s muskelsymptom i kombination med 10­faldig stegring av kreatinkinas (CK), tycks vara vanligare vid 80 mg simvastatin än vid högdos atorvastatin. Vid påtagliga och långdragna muskelbesvär som debuterat under statinbehandling bör CK kontrolleras.

Statiner ger något ökad incidens av typ 2­diabetes och något högre HbA1c vilket dock överskuggas av de kardiovaskulära vinsterna (se även kapitel Endokrinologi). Biverkningsrapporter har under senare år uppmärksammat mera ovanliga kliniska situationer, där kombinationsbehandling med simvastatin och vissa läkemedel förefaller öka risken för myopati. Dosbegränsning för simvastatin kan därför vara påkallad vid samtidig användning av diltiazem (högsta rekommenderade dos simvastatin 10 mg), amiodaron och verapamil (20 mg) respektive gemfibrozil och ciklosporin (10 mg). Samtidig behandling med erytromycin, klaritromycin, HIV proteas inhibitorer och ketokonazol är kontraindicerade. Det har även beskrivits en interaktion mellan ticagrelor (Brilique) och simvastatin som kan leda till ökade simvastatinkoncentrationer i blodet. Interaktionens kliniska betydelse är ej säkerställd.

Övriga lipidreglerande preparat

Ezetimib

Ezetimib ger som tillägg till statinbehandling en kraftig LDL­sänkning. I ENHANCE­studien sågs ingen gynnsam effekt på aterosklerosprogressen av ezetimib som tillägg till 80 mg simvastatin hos patienter med familjär hyperkolesterolemi (2 års uppföljning, n=720). I SEAS­studien gav kombinationen 10 mg ezetimib och 40 mg simvastatin ingen effekt på samlade kardiovaskulära händelser (primär endpoint) jämfört med placebo hos 1873 patienter med aortastenos. Kombinationen ezetimib + simvastatin har, jämfört med placebo (utan simvastatin), i SHARP­studien visats förebygga större aterosklerotiska händelser, speciellt ischemisk stroke och revaskulariserande kranskärlsingrepp hos patienter med kronisk njursjukdom. I denna studie var patienter med genomgången hjärtinfarkt exkluderade.

IMPROVE­IT studien randomiserade 18 144 högriskpatienter efter genomgången hjärtinfarkt till behandling med simvastatin 40–80 mg + placebo eller simvastatin 40–80 mg + ezetimib 10 mg dagligen. Median uppföljningstid var 6 år, LDL­ kolesterol sänktes med 23 procent med ezetimib jämfört med placebo och LDL­ nivåerna var i genomsnitt 1,4 respektive 1,8 mmol/l under studien. Primärt kombinerat effektmått var kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, instabil angina, revaskularisering eller stroke och detta reducerades med 2 procentenheter från 34,7 % i simvastatingruppen till 32,7 % i simvastatin + ezetimibgruppen (HR 0,936; 95 % CI 0,89– 0,99; p=0,016). Mortaliteten påverkades inte signifikant och effekten på effektmåtten var tydligast hos patienter med diabetes. Tillägg av ezetimib tolererades väl, men 42 % av patienterna avbröt studiebehandlingen under uppföljningen. Studien bekräftar värdet av LDL­kolesterolsänkning hos högriskpatienter, men effekten var måttlig i studiepopulationen.

Fibrater

Fibrater: gemfibrozil (Gemfibrozil, Lopid) har i placebokontrollerade studier visats ha kliniskt gynnsamma effekter på kranskärlssjuka män med lågt HDL (< 1,0 mmol/L) och samtidigt låga LDL­nivåer (< 3,6 mmol/L) och kan därför vara ett alternativ vid sekundärprevention. Kombinationsbehandling med fibrat och simvastatin kan i enskilda fall vara motiverad, men är samtidigt förknippad med en tydligt ökad risk för muskelbiverkningar och bör därför ske med stor försiktighet och gärna i samråd med specialist på området. Fenofibrat (Lipanthyl) tycks i sådana fall ge lägre risk för muskelrelaterade biverkningar. Fenofibrat som singel­ behandling saknar för närvarande klinisk dokumentation. Fibrater är indicerade vid mycket höga triglyceridnivåer (> 10 mmol/L) för att minska risken för pankreatit orsakad av hypertriglyceridemi.

Resiner

Resiner (kolestipol, kolesevelam, kolestyramin) kan användas som tillägg till statiner när man inte når behandlingsmålen. Kolestyramin har i en stor primärpreventiv placebokontrollerad studie på män visats reducera morbiditeten i ischemisk hjärtsjukdom (LRC­studien) och i andra studier har aterosklerosprogressen kunnat bromsas. Kolestyramin är inte subventionerad vid behandling av blodfettsrubbningar då TLV inte ansett att preparatet är kostnadseffektivt i förhållande till kolestipol. Hittills har inga studier utförts som visar huruvida behandling med kolesevelam som mono­ eller kombinationsterapi har någon effekt på kardiovaskulär morbiditet eller mortalitet. Följsamheten till behandling med resiner är begränsad genom deras ofta obehagliga smak och konsistens. Förstoppning, illamående och diffusa magbesvär är också vanliga. Dessa besvär kan ofta undvikas genom försiktig dosökning och tillägg av bulklaxativ vid behov. Resiner interagerar med ett flertal läkemedel genom nedsatt absorption av bland annat perorala antikoagulantia, digoxin och tyreoideahormoner.

PCSK-9 hämmare

Evolocumab (Repatha) och alirokumab (Praluent) är de första registrerade läkemedlen i gruppen PCSK9­hämmare (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9).

Preparaten är monoklonala antikroppar som hämmar PCSK9­medierad nedbrytning av LDL­receptorn på levercellernas yta, därmed ökar leverns elimination av LDL­kolesterol från blodbanan. Medlen administreras som subkutana injektioner, antingen varannan vecka eller en gång per månad.

I mars 2017 publicerades FOURIER­studien som jämförde effekten på kardiovaskulära händelser av PCSK­9­hämmaren evolocumab (Repatha) med placebo som tillägg till statinbehandlingen.
De primära effektmåtten, som bestod av kardiovaskulär mortalitet, hjärtinfarkt, stroke, sjukhusinläggningar för instabil angina pectoris samt koronar revaskularisering, minskade med i absoluta tal med 1,5 procentenheter från 11,3 procent till 9,8 procent vilket innebär NNT= 67 för studietiden. LDL­nivåerna minskade med 59 procent i gruppen behandlade med evolocumab och hamnade på 0,78 mmol/l. Studien bekräftar nyttan av farmakologisk kolesterolsänkning hos patienter med hög kardiovaskulär risk och visar att det kan finnas skäl att sänka kolesterolet till en lägre nivå än vad vi vanligen gör idag. I studiens korta tidsperspektiv var den kliniska effekten av Repatha dock mycket måttlig.

ODYSSEY OUTCOMES är en randomiserad, dubbelblind studie som utvärderar effekter av alirokumab (Praluent) hos patienter med nyligen genomgångna akuta koronara syndrom. Det primära effektmåttet bestod av icke­fatal hjärtinfarkt, stroke, koronar död och sjukhusinläggningar pga. instabil angina pectoris. Primärt effektmått inträffade hos 9,5 % av patienterna i alirokumab­gruppen vs 11,1 % i placebogruppen vilket var statistiskt signifikant och innebär en absolut riskreduktion på 1,6 procentenheter. 49 patienter behöver behandlas med alirokumab under 4 år för att undvika en primär händelse. Ingen statistiskt säkerställd effekt av aktiv behandling på total eller kardiovaskulär mortalitet sågs under studietiden.

För de flesta patienter där farmakologisk behandling av lipider bedöms nödvändig är behandling med statiner och ezetimib oftast tillräcklig. PCSK 9 hämmare kan vara ett behandlingsalternativ för vissa patienter med högt kolesterolvärde i enlighet med begränsningen i TLV:s förmånsbeslut. Behandlingen med PCSK 9 hämmare initieras av specialist inom kardiologi, endokrinologi eller internmedicin. Uppföljning efter initierad välfungerande behandling kan ske i primärvården. Remiss för sådan uppföljning bör innehålla information om indikationen för behandling, aktuellt behandlingsmål samt provtagningsbehov.

Behandlingsintensitet

Ingen studie har designats så att patienterna randomiserats till olika målvärden. Däremot har sju publicerade studier jämfört effekten av statin i olika doser och en studie har jämfört samma statin i två olika doser (atorvastatin 80 vs 10 mg). Sammantaget talar dessa för att högre statindos ger lägre risk för allvarliga kardiovaskulära händelser (kardiovaskulära dödsfall, akuta koronara syndrom, stroke) men inte säkert lägre total mortalitet utom efter akut hjärtinfarkt. En postinfarktstudie med 20 mg eller 80 mg simvastatin (SEARCH, n=12 064, 6,7 års uppföljning), vars resultat publicerades 2010, fann inga gynnsamma effekter av den högre dosen simvastatin (som vi alltså avråder från till förmån för atorvastatin) på totalmortalitet, kardiovaskulär mortalitet, icke­fatal hjärtinfarkt eller stroke.

Aktuella svenska riktlinjer rekommenderar för personer med
”Mycket hög risk”, alltså vid

• sekundärprevention av patienter med redan etablerad hjärt­kärlsjukdom
• behandling av personer en beräknad 10­årsrisk för kardiovaskulär död enligt SCORE ≥ 10 %
• patienter med kronisk njursjukdom med GFR < 30 mL/min/1,73 m2 kroppsyta en aktiv och individualiserad statinbehandling med syftet att sänka LDL­ kolesterol under 1,4 mmol/L och sänka LDL­kolesterol med > 50 %.

Vid ”Hög risk”, alltså vid

• markant förhöjning av enskilda riskfaktorer (kolesterol > 8 mmol/L, systoliskt blodtryck ≥ 180 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 110 mm Hg, före eller under behandling eller rökare med > 20 paketår
• beräknad 10­årsrisk för kardiovaskulär död enligt
  SCORE 5 % – <10 %
• kronisk njursjukdom med GFR 30–59 mL/min/1,73 m2 kroppsyta bedöms LDL­kolesterol <2,5 mmol/L önskvärd.

Hos patienter med familjär hyperkolesterolemi är också en kraftfull kolesterolsänkning önskvärd varvid LDL sänks till lägre än 2,5 mmol/L alternativt med > 50 %.

Terapigruppen rekommenderar i första hand behandling med atorvastatin eller rosuvastatin. Om inte målvärden för patienten uppnås med maximalt tolererad dos föreslås tillägg av ezetimib. Om fortsatt otillräcklig effekt ställningstagande till tillägg av PCSK9­hämmare.

Avsnittet Hyperkolesterolemi är till stora delar hämtat från Bakgrundsmaterialet till Skånelistan med tillåtelse från terapigrupp hjärt-kärlsjukdomar Region Skåne (2022).

Förmaksflimmer - Arytmibehandling

Förmaksflimmer

Allmänt
Behandla bakomliggande sjukdomar och riskfaktorer som hypertoni, övervikt och obstruktiv sömnapné.

Förmaksflimmer förekommer i paroxysmal, persisterande och permanent (kronisk) form. Nya data visar att prevalensen av förmaksflimmer i Sverige är ca 4 %, d v s det finns minst 300 000 patienter med förmaksflimmer. Ungefär 0,4 % av befolkningen under 70 år och 12 % över 75 år drabbas. Förekomsten av den paroxysmala varianten i befolkningen är osäker. Paroxysmalt förmaksflimmer har en duration mellan 0 och 7 dagar, är självlimiterande och återkommande. Det persisterande förmaksflimret konverterar ej spontant, utan kräver farmakologisk eller elektrisk konvertering för att sinusrytmen ska återställas. Förmaksflimret benämns permanent (tidigare nomenklatur kroniskt) när det persisterande flimret ej går att konvertera, alternativt då det ej är medicinskt indicerat med ytterligare konverteringar. Behandlingsstrategierna skiljer sig mellan de olika typerna liksom etiologin.

Alla antiarytmika ska betraktas som potentiellt proarytmiska ur både taky- och bradykardisynpunkt. Därav följer att indikationen för behandling alltid måste vägas mot de potentiella risker som finns och att behandling med antiarytmika är en kardiologisk specialistangelägenhet.

Beträffande emboliprofylax vid förmaksflimmer, se avsnitt ”Tromboemboliprofylax vid förmaksflimmer”.

Paroxysmalt förmaksflimmer
Paroxysmalt förmaksflimmer är oftare idiopatiskt, det vill säga att någon associerad bakomliggande hjärtsjukdom inte förekommer. Preexcitationssyndrom (WPW- syndrom) och sick sinus syndrom är några tillstånd som ofta är förknippade med förmaksflimmerattacker.

Flimmerattackerna uppträder ofta med varierande duration oftast 0–3 dygn, men kan vara upp till 7 dygn. Episoder med längre varaktighet betraktas som persisterande förmaksflimmer och då krävs elkonvertering för att återskapa sinusrytm. Vid glesa attacker kan betablockerare eller verapamil (ej verapamil vid WPW-syndrom, då ska patienten remitteras för ablation) användas vid behov för att moderera kammarfrekvensen. Som arytmiprofylax rekommenderas, framför allt med hänsyn till låg risk av allvarlig proarytmi och möjlighet att hantera medicininsättning polikliniskt, i första hand vanlig betablockerare, men dokumentationen är sparsam. Nyinsättning och uppföljning av antiarytmika (tex dronedaron, flekainid, amiodaron och sotalol) ska ske via en kardiologisk specialistenhet med hänsyn till risken för proarytmier. Insättning av flekainid och sotalol görs inneliggande på hjärtavdelning med kontinuerlig övervakning under några dygn. Akut elkonvertering utan föregående antikoagulantiabehandling kan övervägas vid pågående attack med klar symptomdebut och varaktighet som ej överstiger 48 timmar.

Dronedaron (Multaq) sätts in polikliniskt och är indicerat för bibehållande av sinusrytm efter framgångsrik konvertering hos vuxna, kliniskt stabila patienter med paroxysmalt eller persisterande förmaksflimmer. Dronedaron ska inte ges till patienter med systolisk vänsterkammardysfunktion eller till patienter med tidigare eller pågående episoder av hjärtsvikt. Bedöms som specialistpreparat och patienter som behandlas med preparatet ska följas upp hos hjärtspecialist.

Persisterande förmaksflimmer
Elkonvertering bör övervägas hos patienter som förblir symptomatiska trots adekvat reglering av kammarfrekvens. Beslut om elkonverteringen bör tas med hänsyn till symptombördan, sannolikheten att bibehålla sinusrytm och komorbiditeter. Vid låg sannolikhet av bestående sinusrytm efter elkonvertering och begränsad påverkan på patientens livskvalitet och aktivitetsnivå kan frekvensreglering med fördel övervägas, särskilt på äldre. Förmaksflimmer som förelegat mindre än 48 timmar kan man försöka konvertera direkt. Vid förmaksflimmerduration mer än 48 timmar och utan hemodynamisk påverkan kan elektiv elkonvertering utföras efter 3-4 veckors behandling med NOAK, alternativt direkt efter uteslutande av tromb via TEE (transesofagealt EKO) och samtidigt insättande av NOAK. Behandlingen med NOAK bör pågå minst fyra veckor efter konverteringsförsöket och tills vidare vid förekomst av riskfaktorer enligt CHA2DS2VASc för ischemisk stroke.

Efter framgångsrik elkonvertering till sinusrytm är det önskvärt att försöka bibehålla sinusrytm så länge som möjligt. Man brukar dock rekommendera att i rutinfallet inte gå in med profylaktisk, specifik antiarytmisk behandling efter den första regulariseringen till sinusrytm, utan brukar nöja sig med vanlig betablockad. Vid recidiv av förmaksflimret kan det om patienten är symptomatisk bli aktuellt med en ytterligare elkonvertering. Recidivprofylax är vanliga betablockerare, flekainid, dronedaron, amiodaron eller sotalol. Nyinsättning av antiarytmisk behandling är en specialistangelägenhet med hänsyn till risken för proarytmi.

Vid symptomgivande paroxysmalt och persisterande förmaksflimmer är lungvensablation en effektiv behandlingsmöjlighet som har kommit att få allt större plats i behandlingen av förmaksflimmer senaste åren. Denna metod lämpar sig bra för patienter med uttalade symptom och som har provat adekvata antiarytmika med utebliven profylaktisk effekt eller biverkningar. Bäst resultat uppnår man i frånvaro av andra komorbiditeter (ex övervikt, sömnapnésyndrom, stort vänster förmak, långvarigt persisterande flimmer, hög ålder mm).

Vernakalant (Brinavess) har blivit tillgängligt för farmakologisk konvertering av nyligen debuterat förmaksflimmer och har visat bra konverterande effekt hos 60–70 % patienter efter i v infusion. Ordination av vernakalant är en specialistangelägenhet.

Permanent förmaksflimmer
Målet vid kammarfrekvensreglering hos patienter med permanent förmaksflimmer är att tillse att kammarfrekvensen varken blir för hög eller för låg oberoende av fysisk aktivitetsgrad eller emotionell stress. Vid obehandlat förmaksflimmer är kammarfrekvensen oftast för hög.

Trots stort antal patienter som behöver frekvensreglerande behandling finns det begränsat antal kontrollerade studier som skulle kunna motivera val av enskilda preparat. Betablockerare förblir basmedlet för kammarfrekvensreglering. Vid otillfredsställande effekt eller biverkningar kan kalciumantagonisterna verapamil eller diltiazem användas såvida inte hjärtsvikt föreligger.

Sotalol får ej användas som frekvensreglerare vid permanent förmaksflimmer p g a risken för proarytmier och bör endast i undantagsfall nyttjas på indikationen förmaksflimmer.

Digitalis påverkar kammarfrekvensen främst i vila och behöver oftast kombineras med antingen en betablockerare eller en kalciumantagonist för att förhindra en ogynnsamt hög kammarfrekvens vid fysisk aktivitet. Kombinationen med kalcuimantagonist bör ske med försiktighet då man kan få kraftig effekt på AV knutan med risk för totalblock. Digitalis kan eventuellt ha en ogynnsam effekt på patientens prognos och bör vid förmaksflimmer användas endast vid samtidig hjärtsvikt. Vid svårigheter att uppnå frekvensreglering med läkemedel eller biverkningar av dessa kan hisablation med föregående implantation av pacemakervara en effektiv behandling.

Avsnittet ”Arytmibehandling av förmaksflimmer” är till viss del hämtat från Bakgrundsmaterialet till Skånelistan med tillåtelse från terapigrupp hjärt-kärlsjukdomar Region Skåne (2022). Synpunkter och revideringar av överläkare Michael Ringborn Thoraxcentrum.

Förmaksflimmer

Pulskontroll på patienter >65 år rekommenderas vid varje vårdkontakt.

Tromboemboliprofylax

För riskalgoritm för värdering av embolirisk (CHA2DS2VASc) och blödningsrisk se nedan. Alla patienter med AK-behandling (antikoagulantiabehandling) ska registreras i Journalia.

NOAK Faktor Xa-hämmare

NOAK Trombinhämmare

Vitamin K-antagonist

Enligt SBU rapport Förmaksflimmer, förekomst och risk för stroke 2013 behandlas endast 42 % av alla med känt förmaksflimmer med effektiv antikoagulantiabehandling. Målet är att denna siffra skall öka till ca 80 % för både kvinnor och män. Detta då behandling medför en riskreduktion med minst 70 % för stroke vid adekvat antikoagulansbehandling. I rapporten framhålls särskilt att detta förefaller vara särskilt angeläget för kvinnor och personer äldre än 80 år. Man trycker också på att det synes finnas en överbehandling med warfarin hos patienter med låg risk (CHA2DS2 VASc <1).

Värdering av embolirisk

Vid värdering av embolirisken bör CHA2DS2 VASc användas.
CHA2DS2 VASc är en utvidgning av det etablerade systemet CHADS2 där det visat sig att sistnämnda i vissa fall underskattat strokerisken och därmed bidragit till underbehandling. Summan av poäng korrelerar väl till risk för stroke eller perifer emboli. Vid 1 poäng eller mer rekommenderas behandling med oral antikoagulation (direkta trombinhämmare och faktor Xa-hämmare). Vid 0 poäng rekommenderas ingen antitrombotisk behandling. Om patientens risk endast består av kvinnligt kön kan antitrombotisk behandling avstås.

Riskfaktor se bild >>> Pdf, 137.1 kB, öppnas i nytt fönster.

Vid nyinsättning av peroral antikoagulation av icke valvulärt förmaksflimmer skall man i första hand överväga att använda NOAK. Om warfarin ändå föredras rekommenderas i första hand Warfarin Orion vita tabletter.

Patienterna ska informeras om möjligheten till behandling med OAK och de olika preparatens för- och nackdelar. Valet styr sedan slutligen utifrån patient karaktäristiska och preferenser utifrån de olika preparatens nedan redovisade för- och nackdelar.

Antikoagulantia

Nya perorala antikoagulantia (NOAK)

Dabigatran - Pradaxa
Trombinhämmare för behandling av icke-valvulärt förmaksflimmer. Dosen är 150 mg två gånger dagligen. För patienter > 80 år reduceras dosen till 110 mg två gånger dagligen samt vid samtidig behandling med Verapamil. Behandling med dabigatran är tveksamt/olämpligt vid njurinsufficiens CrCl < 30 ml/min. Dabigatran kan antas ge färre blödningskomplikationer men med bibehållen behandlingseffekt avseende tromboemboliska händelser hos patienter som genomgått PCI och är i behov av kombinationsbehandling med trombocythämmare (15)

Specifik antidot finns i form av idarucizumab (Praxbind).

Rivaroxaban - Xarelto
Faktor Xa–hämmare för behandling av icke-valvulärt förmaksflimmer. Dosen är 20 mg en gång dagligen. Vid nedsatt njurfunktion CrCl 15-49 rekommenderas 15 mg dagligen. Vid njurinsufficiens < 15 ml/min är rivaroxaban tveksamt/olämpligt.

Apixaban - Eliquis
Faktor Xa–hämmare för behandling av icke-valvulärt förmaksflimmer. Dosen är 5 mg två gånger dagligen. Dosminskning vid minst två av följande ålder > 80 år, vikt ≤ 60 kg eller kreatinin > 133 till 2.5 mg två gånger dagligen. Behandling med apixaban är tveksamt/olämpligt vid njurinsufficiens <15 ml/min.

För Faktor Xa-hämmare finns i form av andexanet alfa (Ondexxya) men NTrådet avråder tillsvidare regionerna från användning.

Edoxaban - Lixiana
Edoxaban är en Faktor Xa hämmare. I studien ENGAGE AF-TIMI 48 var både högdos (60 mg/d) och lågdos (30 mg/d) edoxaban noninferior till warfarin (median TTR, 68,4 %). När det gäller prevention av stroke och systemisk embolism hade högdos edoxaban en trend mot bättre effekt än warfarin. Frekvensen av ischemiska stroke var lika i högdos och warfarin studiearmarna men högre i lågdos studiearmen. Hemorragiska stroke incidensen och risken för kardiovaskulär död var lägre för båda edoxaban doserna än för warfarin.

Warfarin
Warfarin har något sämre förebyggande effekt mot stroke jämfört med NOAK. Risken för blödningar (framför allt hjärnblödning) är högre. Warfarin kan inte sällan ge interaktionsproblem med föda och läkemedel. Behandlingen fordrar regelbunden monitorering. Warfarin ger färre GI – blödningar än dabigatran och rivaroxaban. Warfarin ger en låg direkt kostnad. Det finns effektiv behandling för att reversera effekten av Warfarin (”antidot”).

Generellt gäller att antalet interaktioner är färre för NOAK än för warfarin. Observera att interaktionerna skiljer sig mellan de olika NOAK. Viktiga läkemedelsgrupper att beakta vid behandling med NOAK är antimykotika, antiepileptika, proteashämmare, vissa antibiotika (till exempel makrolider och rifampicin) och vissa antiarytmika (till exempel verapamil, amiodaron och dronedaron).

Kliniska råd vid behandling med NOAK

Svenska Sällskapet för Trombos och Hemostas - Kliniska råd vid behandling med Non-vitamin K-beroende Orala AntiKoagulantia (NOAK) Hur man handhar NOAK inför planerade enkla eller större kirurgiska ingrepp samt vid akut blödning. - NOAK 211109 (ssth.se) Länk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster.

Insättning och uppföljning av nya perorala antikoagulantia
Det är viktigt att förskrivare som möter patienter med förmaksflimmer initierar antikoagulansbehandling, vilket kan ske både i primärvård och i slutenvård. Beslutstöd finns att få från kardiolog eller speciellt intresserad internmedicinare. Valet av preparat får styras utifrån den enskilde patientens karakteristika och preferenser och utifrån de enskilda preparatens för- och nackdelar. Aktuella patienter för oral antikoagulation med ett av de nya läkemedlen har samma indikation som insättning av warfarin. Vuxna patienter med förmaksflimmer (permanent, persisterande och paroxysmalt) utan hemodynamiskt betydelsefullt klaffel och en CHA2DS2 VASc score på mer än 1. Man ska tänka på att ny och potent terapi kräver uppföljning med avseende på njurfunktion och observans på biverkningar. Behandlingen skall registreras i Journalia på liknande sätt som för warfarin.

Patienter med NOAK ska rapporteras, brevledes (remiss) eller telefonledes, till AK-mottagningen för registrering i Journalia. AK-mottagingen följer upp med S-Kreatinin efter 3, 6 och 12 månader, därefter var 6:e månad. När provsvar anlänt räknas eGFR ut. Vid för lågt värde kontaktas PAL (patientansvarig läkare). Omprövning sker årsvis, liksom vid Waran-behandling. Prover som bör tas inför behandling med NOAK är: vikt, s-Krea, Hb, trombocyter, PK, APT-tid, ASAT och ALAT. Andra prover beslutas av behandlande läkare. Alla blödningar skall rapporteras till AK-mottagningen för registrering i Journalia (för statistik/uppföljning). Notera att direkta jämförelser mellan olika NOAK saknas. För en praktisk vägledning av faktorer som kan ha betydelse för val av läkemedel och dos hänvisar vi till ”Antikoagulantiabehandling vid förmaksflimmer – behandlingsrekommendation”, tabell II, sida 15; lakemedelsverket.se
behandlingsrekommendation-antikoagulantiabehandling-vid-formaksflimmer.pdf (lakemedelsverket.se) Länk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster.

Perifer kärlsjukdom

Trombocythämning/antikoagulantia
Kombinera acetylsalicylsyra och rivaroxaban i lågdos. OBS! Sköts inte av AK-mottagningen.

Vid intolerans mot acetylsalicylsyra
Ge enbart klopidogrel.

Lipidsänkare - Se hyperkolesterolemi.

Rivaroxaban vid koronar­sjukdom och perifer artärsjukdom
Xarelto (2,5mg) har i kombination med acetylsalicylsyra (ASA) visat prevention av aterotrombotiska händelser hos patienter med kranskärlssjukdom eller perifer kärlsjukdom. Denna indikation bygger på COMPASS-studien med drygt 27 000 patienter (COMPASS NEJM 377;14 okt 2017). Studien undersökte rivaroxaban (2,5 mg x2) plus ASA (100 mgx1), rivaroxaban (5 mgx2) eller ASA (100 mgx1) som sekundärprofylax hos patienter med stabil aterosklerotisk sjukdom. Primärt effektmått var en sammansatt endpoint av kardiovaskulär död, stroke eller hjärtinfarkt. Studien avslutades i förtid (medeluppföljningstid 23 månader) pga överlägsenhet i primärt effektmått för behandling med rivaroxaban 2,5 mgx2 plus ASA jämfört med enbart ASA (4.1 % vs 5.4% HR 0.76, CI 0.66- 0.86; P<0.001). Det uppstod fler större blödningar i rivaroxaban plus ASA gruppen jämfört med ASA ensamt (3.1% vs 1.9%). Ingen skillnad förelåg dock vad avser intrakraniella eller dödliga blödningar.

Kombinationen lågdos rivaroxaban och ASA kan rekommenderas enligt den godkända indikationen som sekundärprofylax hos utvalda högriskpatienter (diabetes mellitus, nedsatt njurfunktion, PAD, tidigare ischemisk stroke) efter noggrann värdering av patientens blödningsrisk och en noggrann information till patienten avseende fördelar och risker med kombinationsbehandlingen. Behandlingen skall regelbundet omprövas och värderas i samråd med patienten under behandlingstiden, dock inte senare än efter 12 månader. Kombinationsbehandlingen får anses vara en specialistangelägenhet tillsvidare.

Länkar och Referenser

Dokument av betydelse för terapiområdet är Socialstyrelsens Nationella Riktlinjer och
ESC/ESH Guidelines.

Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård - Socialstyrelsen Länk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster.
Nationella riktlinjer för vård vid stroke - Socialstyrelsen Länk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster.
ESC/ESH Guidelines hypertoni 2018 Länk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster.
ESC/ESH Guidelines kardiovaskulär sekundärprevention 2021 Länk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster.

Hypertoni

1. SCORE2 risk prediction algorithms: new models to estimate 10-year risk of cardiovascular disease in Europe. European Heart Journal, ehab309, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab309
   Länk till annan webbplats. Published: 13 June 2021
2. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal (2018) 39, 3021–3104
3. Olde Engberink RH, Frenkel WJ, van den Bogaard B, Brewster LM, Vogt L, van den Born BJ: Effects of thiazide-type and thiazide-like diuretics on cardiovascular events and mortality: systematic review and meta-analysis. Hypertension 2015, 65(5):1033-1040.
4. https://www.janusinfo.se/behandling/expertradsutlatanden/hjartkarlsjukdomar/hjartkarlsjukdomar/hydroklortiazidfortsattrekommenderattrotsvarningarforhudcancer.5.241cb91b1671ce235df2db2c.html Länk till annan webbplats.
5. HOPE Effects of an angiotensin-converting-enzym inhibitor, ramipril on cardiovascular events in high-risk patients (HOPE). The New England Journal of Medicine, volume. 2000;3:145-153.
6. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).JAMA. 2002;288(23):2981-97

Hjärtsvikt

SOLVD Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991 Aug 1;325(5):293-302.

AIRE Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet 1993 Oct 2;342(8875):821-8.

CIBIS II The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999 Jan 2;353 (9146):9-13.

MERIT HF Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, Wedel H, Waagstein F, Kjekshus J, Wikstrand J, El Allaf D, Vitovec J, Aldershvile J, Hallinen M, Dietz R, Neuhaus KL, Janosi A, Thorgeirsson G, Dunselman PH, Gullestad L, Kuch J, Herlitz J, Rickenbacher P, Ball S, Gottlieb S, Deedwania P. Effects of controlled- release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group. JAMA 2000 Mar 8;283(10):1295-302.

COPERNICUS Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera M, Castaigne A, Roecker EB, Schultz MK, DeMets DL. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001 May 31;344(22):1651-8.

SHIFT Swedberg K, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study.

Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61198-1.

RALES Pitt B, Zannad F, Remme, WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999 Sep 2;341(10):709-17.

DIG The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. The Digitalis Investigation Group. N Engl J Med 1997 Feb 20;336(8):525-33.

CHARM

1. Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function and intolerant to ACE inhibitors: the CHARM-Alternative Trial. Lancet 2003; 362:772-76
2. McMurray JJV, Östergren J, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function treated with an ACE inhibitor: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362:767-71
3. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left ventricular systolic function: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362:777-81.
4. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall Programme. Lancet 2003; 362:759-66
5. Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349:1893-1906.

EPHESUS Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N Engl J Med 2003; 348:1309-21.

CONFIRM-HF Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Ponikowski P, et al. European Heart Journal Aug 2014, DOI: 10.1093/eurheartj/ehu385

PARADIGM-HF John J.V. McMurray, M.D. et. Al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014; 371:993-1004
DOI: 10.1056/NEJMoa1409077

DAPA-HF McMurray et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019; 381:1995-2008

EMPEROR-Reduced Milton Packer et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020; 383: 1413-1424

EMPEROR-Preserved Anker SD, Butler J, Filippatos G et al. Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2021. doi:10.1056/NEJMoa2107038.

DELIVER Scott D. Solomon, M.D. et al. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2022; 387:1089-1098

DOI: 10.1056/NEJMoa2206286

Akuta koronara syndrom

1. The CAPRICORN investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001; 357:1385-90.
2. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II: a randomized trial. Lancet 1999; 353:9-13.
3. Packer M, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Eng J Med 2001; 344:1651-58.
4. MERIT-HF study group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet 1999;2001-07.
5. Pfeffer M.A, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Eng Med 1992; 327:669-77.
6. The SOLVD investigators. Effects of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure, SOLVD, N Eng Med 1991; 325:293-302.
7. Granger C.B, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362:772-776.
8. Pfeffer M.A, et al. Valsartan, Captopril or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction or both. N Eng Med 2003; 349:1893-1906
9. Wallentin L, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Eng Med 2009; 361:1045-57.
10. Lindholm D, et al. Ticargrelor vs clopidogrel in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization: results from the PLATO trial. Eur Heart J 2014; 35:2083-2093
11. Bonaca M.P, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction, Pegasus. N Engl Med 2015,372: 1791-1800
12. Taylor et al. Circulation, 2004.
13. Herhan et al. Cochrane review 2011
    
    

Tromboemboliprofylax vid förmaksflimmer

1. Giugliano R.P, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with artrial fibrillation, ENGAGE AF-TIMI 48. N Eng Med 2013; 369:2093-2104.
2. Christopher P Cannon et al. Dual Antithormbotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. August 2017 NEJM.org . DOI:10.1056/NEJMoal1708454